Doğu Roma İmparatorluğu döneminde Araplar, Selçuklular, Haçlılar ve Cenevizliler kenti ele geçirmek için birbirleriyle savaşırlar. Kenti ilk önce Araplar 672 yılında denizden zapt edip İstanbul'a yaptıkları akınlarda bir üs olarak kullanırlar. Türkler İzmir'i ilk kez 1076'da Selçuklu akıncılarından ve zamanla ilk büyük Türk denizcisi olan Çaka Bey'in komutasında ele geçirirler. İzmir'den hareketle Ege Adaları ve Çanakkale Boğazı'na düzenlediği akınlarla Bizanslılara korku salan Çaka Bey'in ölümünden sonra Bizanslılar kenti 1098'de geri alırlar ve şehrin kıyı tarafı 1204 yılında Rodos Şövalyeleri'nin eline geçer.
1310'da Aydınoğlu Umur Bey tüm şehri ele geçirir. 1344 yılında Cenevizliler kıyıdaki St. Peter kalesini ele geçirirler. Cenevizliler aşağı kenti kontrollerinde tutarken Aydınoğulları Beyliği yukarı kentte (Kadifekale) hâkimiyet kurar. Gavur İzmir deyimi o dönemden kalmadır ve Cenevizlilerin elinde kalan aşağı kenti tanımlamak için kullanılmıştır.[kaynak belirtilmeli]14. yüzyıl ortalarında St. Peter kalesi ve aşağı kent bu kez Rodos Şövalyeleri tarafından ele geçirilir. Bu arada Osmanlı Devleti1398'de İzmir üzerinde hâkimiyet kurdu. Ankara Savaşı'nı kazanarak Osmanlı Devleti'ni mağlup etmiş olan Timur'un 1403'te bizzat komuta ettiği Moğol ordusu kenti istila edip, St. Peter kalesini yerle bir eder. Bu fetih Timur'un Hristiyan güçlere karşı yapmış olduğu tek savaş olması nedeniyle ayrıca önemlidir. Osmanlı Devleti'nin toparlanmasından sonra 1422 yılında II. Murad kenti zapt eder ve İzmir bundan sonra Osmanlı İmparatorluğu'nun bir parçası olur.
